1.CRA在对EDC录入数据提质疑的时候，不能使用引导性陈述，比如“该受试者应当完成临床试验”，只能使用疑问性陈述，比如“请确认该受试者是否完成临床试验” ；

 2.质疑的管理：红色小旗表示新的质疑还未关闭；黄色的小旗表示质疑CRC已给出回复但是还未解决；绿色小旗表示质疑已解决，黑色表关闭，之后申办方来的时候是比较关心这方面的进度以及进度缓慢的话问题在哪一方；

3.数据录入：

（1）不完全日期格式：如2018/04/uk，先勾选2018年4月任意一天，再删除日，保存为2018/04即可；

（2 ）如变量中有UK/NA等无法录入的情况，请选用合理 的值（即此不可能出现的值）进行替代，举例如下：身高为 ND/UK/NA ，录入数字1代替；日期为ND/UK/NA ,录入1800/01/01替代，生命体制为ND/UK/NA，录入数字1替代

引申：为什么填空不同意设置为字符型，因为有的需要遵循方案，比如方案要求身高在160-180之间，输入140，那么字符型是不能自动出质疑，而设置为数字型则可以

以上这种记得做相应的备注或者注释，统一标准，防止申办方提问

4.在项目前期递交伦理文件阶段，有的医院强制要求如果项目使用EDC，应当在初审之前递交eCRF的纸质材料，一定要问清楚；另外临床试验过程中如果发声变更和更新，也应当递交新的版本。

5.相较于纸质的CRF，EDC使用过程有以下优点：

（1）监查留痕，EDC中SDV了几个病人，哪里的录入 存在质疑，都会留下痕迹；

（2）如果录入过程中有一些系统性的错误，CRC重新修改了某一项的数据，原来sdv已完成的界面就会变成等待sdv的界面，能够实现远程查看；

（3）公司数据库还有一个功能就是可以导出类似纸质的pdf版本的EDC，打印出来然后带去中心监查，提高监查速度

6.EDC引入之后，在数据清理阶段和之前的CRF有不同，以前是签字—-质控-撕表-录数据-出quary-质疑解决-锁库-移交统计部门

现在是EDC录入过程中，CRA会一边出质疑，系统也会出质疑，数据在临床试验过程中也会出quary，质疑可以 在过程中处理，然后随访完成，数据录入全部完成之后，给机构质控老师，他们再出一遍quary，再去解决。

一.监查准备

首例受试者筛选入组前需要确认如下事项：

1.免费检查流程已熟悉 

(1)CTMS/WeTrial/药试等系统、GCP卡、免费检查单等熟悉；

（2）确认是否所有检查都能走免费流程（不能免费的部分应该如何处理） ；

（3）确认病历书写后可修改时间；

（4）受试者筛选来源和就诊方式：是否涉及跨科室联合筛选、受试者就诊筛选是门诊或住院，一般住院时长、研究者或CRC如何初步筛选受试者，研究者如何对受试者进行过知情，是否需要培训；

（5）交通补贴发放方式：确认打款方式，是医院账户打款至受试者银行账户/现金还是申办方/机构委托研究者或者CRC进行发放；是向机构申请还是我们直接对接医院财务处；随交通补贴发放表一起提交申请打款的文件是否还需要有银行卡、身份证，如果非本人银行卡是否可行，是否需要亲属关系证明文件；财务是否指定打款银行，文件是否需要受试者签字确认；

（6）首例质控

提前了解首例质控例数？机构是否到场质控?达到机构规定入组例数是否需要质控后才可筛选？机构质控之前需要收集完善isf文件夹

（7）提前了解是否有工程师跟台协助

了解工程师进入手术室/科室跟台的申请流程

入组前通知申办方工程师，协调好手术时间

（8）提交监查申请

二.监查实施

1.知情同意书的监查；

2.检查报告单的监查：

（1）一致性和逻辑性 ；

（2）重复检查的原因以及干预措施的使用；

（3）核实LIS系统中有无漏记录的计划外的检查以及有无更新的检查单（打印版本非最终存档版本）；

（4）核实是否有筛选未进行记录的情况：存在免费申请单但是没有体现在筛选入选表；

（5）核查心电图、超声报告 、CT、核磁报告的溯源

了解PACS系统上的影像报告数据医院是否进行网络存盘，时限是多久、相关检查科室是否有流水台账留存，影像资料需硬盘、刻盘保存；

（6）核对报告单检查结果的判定；

（7）打印件有无签字核证；

  (8)实验室正常值范围

3.溯源

（1）既往病史、过敏史；

（2）根据方案要求，核查受试者知情前某一段时间内是否有参加其他临床试验的情况；

（3）查看筛选时书写的门诊/住院病历，受试者已入院的病程记录，核实记录信息是否准确或有遗漏；

（4）受试者有无新的门诊挂号记录或者住院记录

4.核对入排（很重要）

逐条核对

5.器械全过程的监查

（1）是否按照消毒要求消毒，相关记录有无记录，记录人员是否已培训授权，消毒器械数量、种类、消毒 时间是否存在矛盾；

（2）发放记录、使用记录的数量、规格、批号、时间、有效期、使用人有无授权；

（3）使用过程中是否需要调试安装、器械使用过程中是否需要拍照录像、相关器械使用评价是否已经及时完善书写记录；

（4）明确回收器械/空包装，有无授权医院进行销毁，如有，应提供授权文件，回收记录、销毁记录的填写完善 

（5）温湿度记录是否完整，有无超温超湿  

6.门诊/住院病历书写；

7.监查AE、CE、pd等

明确合并用药中生理盐水、葡萄糖、造影剂及预防用药等是否需要记录

多项检查顺序问题（项目接受）

三.总结：在首例监查完成之后，应该梳理流程中的问题，优化入组流程，在这之后应该形成一个简洁的筛入流程，进一步明确各研究者及CRC在试验中的工作 

四.监查后：

1.监查报告3个工作日内提交PM审核，确认无误签字后扫描发送pm；

2.及时发送相关监查汇总、报告给研究者、CRC、PM；

3.首例中心筛选入组流程告知汇报给PM；

4.本次监查中发现的重要问题，须持续跟踪，练习CRC及研究者及时解决；

5.根据项目情况，按周跟踪CRC/研究者问题整改进度；

6.合理安排监查，务必在机构质控前确保首例资料整改完成；

7.首次监查报告需下次监查带至中心存档。

一.启动会前准备阶段

......

1.学习贝塔系统启动会的sop，下载SD-FORM最新版临床试验表格 

2.可以在立项伦理阶段多准备 一套isf文件夹，方案和研究者手册以及知情同意书的寄送必须满足一定数量，在启动会之前完成和中心的交接

3.器械运输到科室的时候，如果需要机构/伦理老师当面清点，那么不要提前打开，会有超温超湿的风险，运输 过程的温湿度记录需要事先导出，不能等到试验过程中才发现运输过程存在超温超湿的情况发生

4.免费流程走好，如果走免费系统的话，需要提前申请，申请数量要比方案要求的数量多

5.医师执业证书的时候要看执业地点是否在本院，有的中心的资格证书是统一保管在医务处的，这时我们可以自行登录国家卫健委网站的医护人员资格查询中打印保存，机构是认可的

二.启动会进行阶段

1.桌上摆放临床试验方案（1-2本自用）、摆放PPT；

2.讲解临床试验流程图的时候，应该讲一下各项检查；

3.随机系统详细分配方式应当讲解；

4.PI需要授权自己和伦理沟通以及安全信息上报，器械管理员授权两位，整形科项目特殊的在于有授权医学摄影者、注射研究者和盲态评价研究者，授权表下面研究者的姓名缩写是三位首字母

三.启动会后阶段

1.会后把剩余资料带回公司，删除公共电脑上的PPT，注意项目保密；

2.剩余的水果及盒饭放在研究者指定位置，清理会议室垃圾；

3.器械、物资发放流程：

（1）如果器械保管在机构药库   每次入组需要CRC去机构取器械，提前练习机构药库，如需冷藏针剂，需放入药物转运箱，注意运送途中保温保湿，这样就要避免周末入组，防止器械周末取不出来影响手术；

（2）器械保管在研究科室   器械管理员会发放器械，注意温湿度存放要求及记录，术后注意回收；

（3）器械每次入组 一个才到院一个  要提前沟通号运送时间，保证手术顺利进行，器械交接退回记录清晰；

（4）临床试验物资保管  物资由CRC/器械 管理员一同保管、文件柜上锁，数量做好记录，资料 保密不外泄 

一.SD

1.源数据：指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录；

2.目前我们临床试验中源文件可分为几个类别：

（1）常规医疗文件：电子/纸质门急诊病历、电子住院病历；

（2）受试者相关文件：是受试者参加临床试验而产生的特别记录或报告，如ICF、中心实验室报告单等；

（3）临床试验 基本文件：伦理批件、合同、省局备案表等

临床试验中源数据、源文件以及产生的时间逻辑均是体现临床试验过程、保证临床试验可溯源性的重要依据

二.SDV

源数据核对：主要是核对、核实，根据源文件、源数据等资料，检查核对在CRF/EDC上面填写的信息与源数据是否对应  

三.SDR

主要是检查逻辑性问题，即数据是否合理，是否存在方案违背等，保证源数据完整

1.时间逻辑性 比如器械开始使用时间不能早于入库时间，随机时间不能早于各项检查时间等

2.内容逻辑性 一个受试者前后记录的内容是否存在逻辑上的矛盾，包括既往史，体重等还可以横向对比每个受试者相同的医学判断是否不一致，不能在同一个时间段做不同受试者的检查等，签字字迹 每次随访的生命体征不能完全相同等

四.SDV&SDR

SDV和SDR并没有很严格的区分，SDV的首要目的是要核对源数据转录完整一致，但SDV也同样可以有助于CRF与原始记录符合方案要求及试验预期。这在某种程度上与SDR的定义重叠了。同样，SDR也不是说完全排除CRF审阅，如果实验室检查显示有记录AE，并被研究及时按流程审阅发现，CRA必须要在SDR的时候去病历/CRF上看下此AE是否有被记录，所以SDV和SDR并不是非此即彼的关系，可以说是相互补充。

五.ALCOA原则

1.美国FDA在2007年在《临床试验中应用计算机系统的技术指导原则》中提出，在2016年更新的ICH-GCP中也提出

2.分为（1）数据轨迹可溯源性、

（2）数据清晰可阅读性、

（3）时间逻辑正确性（目前临床试验中存在的一个普遍问题是back dating），比如随访病历未在随访当天完成、化验单评估日期在打印或出报告日期之前、药物回收发放记录未在当天完成、数据录入时间早于研究者签字时间或数据录入未在项目规定的时间窗内完成，研究者和CRC都应该注意数据实时记录的要求，以保证采集的数据是及时的和准确的、

（4）数据原始性

CRC应协助研究者做好原始数据的收集及记录，若需对数据进行任何更改或更正，都要保留原来的记录清晰可见，并注明更改或更正日期，签署姓名，解释原因；比如某项目研究病历使用的是word编辑打印后研究者签字签日期，CRA监查发现病历受试者采血时间记录错误，CRC就协助研究者在word病历中直接修改，重新打印签字，签字日期为筛选期当天，这种做法就破坏了数据的原始性，应请研究者在病历上手动修改签字签日期，日期修改为当天

（5）数据准确性

临床试验数据记录常见的问题就是逻辑错误，不按方案要求访视、操作或同一个数值被多次记录会出现不一致的情况，比如男性受试者病历记录有子宫肌瘤病史、方案要求血压仰卧位测量，但实际操作是坐位或每一次访视病历记录生命体征都是一样的。

一.监查阶段

1.技巧：临床试验过程中的时间点都要记录，包括前期的立项和伦理审查完成时间  ；

2.看病历的时候注意模板化问题；

3.注意病历书写中时间逻辑问题，及时进行监查及时修改；

4.体温记录等需要写进门诊病历中，护士记录的体温记录单往往会有部分缺失；

5.温湿度记录一定要注意器械的说明书中的运输和存储要求；

6.受试者文件数据的一致性：

知情同意书中受试者联系方式与鉴认代码表中的一致；

知情同意书的时间、筛选入选表、门诊/住院病历中记录的一致；

随机时间点、实验室检查时间一致；

合并用药起始时间与AE起止时间一致

重点：各个时间点的一致，时间顺序的逻辑

站在核查的角度，如果仅仅是一两张报告出现问题，倒是可以解释，但是如果是一两个人都出现的问题，那么可以怀疑有问题或者报告经过修改

7.临时医嘱和长期医嘱分开写；

二.如何做好监查员的工作

熟悉相关的政策法规

充分了解研究方案

了解研究人员及职责

设法使研究人员熟悉自己的联系方式

帮助研究人员解决临时出现的问题

良好的沟通

重点：以看为主，记录偏差，不干扰研究者的判断（相关问题上面可以进行沟通交流）

 04:30 人遗办归属于科技部，和国家局是不同的路径，省级的称作科技厅；

 07:30 信息包括医学报告等，材料包括 血样本等，总之包括的范围都比较广泛，基本做临床试验的都会涉及到的；

15:00 《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》国令第717号于2019年五月开始实行，在这之前统一走行政审批，之后可根据实际情况不同分为四种行政审批和两种备案 ，临床试验常用的包括1.中国人类遗传资源采集审批、2.中国人类遗传资源国际合作科学研究审批、3.中国人类遗传资源国际合作临床试验备案、4.中国人类遗传资源信息对外提供 或开放使用备案、5.针对少数民族的科技部的重要遗传家系和特定地区人类遗传资源申报登记 使用最广泛的是第一个和国际合作备案的审批和备案；

20:00 三种常见类型讲解

一.中国人类遗传资源采集审批

1.国内企业或者单位（注：不区分外企或者国企）；

2.达到特定的数量：500例以上；

3.由研究单位（具有与采集活动相适应的场所、设施、设备和人员）进行申报，非申办方申报

二：国际合作审批

合作双方为具有法人资格的中方单位、外方单位（比如公司在美股、港股上市或者有一些外资成分），另外合同也需要注意其中的研究成果归属情况；

三、国际合作备案

优化审批前提：如果临床试验的目的是为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。

合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。

1.外方单位  2.为了药品或器械上市 3.临床机构利用资源

“在临床机构”：（1）所涉及的人类遗传资源仅在临床机构内采集、检测、分析和剩余样本处理；（2）所涉及的人类遗传资源在临床机构内采集，由临床机构委托的单位进行检测、分析和剩余样本处理等。临床机构应与其委托的单位签署正式协议，明确委托检测和分析的人类遗传资源材料的种类、数量、检测内容、转运方式、剩余样本和数据信息处理方式等，并对其委托的活动负责。

30:00

中心实验室/第三方实验室的引入导致一个现象：药物试验通常是走国际合作审批或者加上采集审批（样本量大于500例），器械试验通常走国际合作备案加上采集审批（样本量大于500例），因为中心实验室不符合国际合作备案的第三个条件（临床机构利用资源或者临床机构委托的单位，中心实验室为申办方委托的单位）

37:00 人遗办备案具体流程

1.时间点：在整个临床试验的过程中，人类遗传办备案是在省局备案之后；

2.主体：备案手续应由中国境内依法成立的 法人单位办理，设计多中心的临床试验应当合并办理备案手续，不得拆分备案

一定是组长单位备案，所以设置组长单位是有流程上的必要性的，如果是外资企业，需要委托一个境内代理人进行代理办理

3.备案地点：科技部网站 http:///fuwu.most.gov.cn/html/

4.备案时间节点：

新企业开通人类遗传资源行政审批网上申报系统：（1）开通人类遗传资源行政审批网上申报系统申请表；（2）营业执照；（3）单位为外方单位的说明材料；（4）企业信用信息公示

如果新企业第一次申报可以提前做这件事情，填报时间随时都可以填报，等省局备案之后再进行提交

5.关联账号的使用

因为现在是必须先个人账号进行填报然后关联到企业账号进行提交科技部，科技部官网可以在单位账户进行授权给个人账户

一般机构办管理单位法人账户，科室主任管理自然人（个人）账户。

申办方授权的自然人账户可以关联cro公司授权的自然人账户

6.填报技巧

（1）项目基本信息表中起止时间可以往后写，五年差不多，可以避免二次备案；

（2）筛选例数不能等同于入组信息，要设置合理的筛败率，另外前后的数据要一直保持一致；

（3）申办方和cro的信息都是去搜索的，所以要事先填报；

（4）PI的信息等需要提前收集；

（5）其他单位比如数据公司；

（6）人类遗传资源材料基本情况内容也比较繁多

(7)合作单位签章：如果任一方有变更，需要重新办理

01：03：00

医疗器械遗传办备案流程总结

新单位，先进行网上系统开通

第一步：组长单位签署签署合同，省局备案后，就可以申报。

组长配合：营业执照，统一社会信用代码、组长批件及合同 组长单位PI电话及邮箱、PI 出生日期

申办方：营业执照、申办方与CRO协议 、与数据公司协议（如有）、省局备案表、负责人出生日期

数据公司：营业执照

其他方医院：统一社会信用代码、PI出生日期

CRO：营业执照、临床试验方案、负责人出生日期

生成文件：参加研究机构列表

第二步：填报电子系统，提交给管理员，生成申请表草稿

第三步：合作 单位签章上传（申办方合作单位签章、CRO合作单位签章、组长单位签章）

第四步：管理员提交遗传办，审批成功，审核通过后给予备案号

其他成员医院单位：伦理批件、合同、承诺书、知情同意书

设计多中心临床试验的，医疗机构组长单位通过伦理审查即可办理备案手续。参与医疗机构在组长单位获得备案号后，将本单位伦理 审查认可或同意的批件及本单位签字盖章的承诺书上传至网上平台，即可开展国际合作临床试验

01:07：00

注意事项：

召开启动会的必须条件：

1.临床试验合同、CRC合同签署完成

2.省局和遗传办备案完成

3.试验合同首笔款已打款至医院

4.所有物资和系统等已准备完毕

5.申办方、研究科室、机构和伦理同意召开启动会

启动会当天分工：

1.申办方讲解公司介绍PPT、演示试验用器械；

2.CRA讲解临床试验方案、知情同意书、相关SOP及随机系统PPT；

3.CRA及CRC提前1-2小时到达会场、CRA调试投影仪、订餐（若需），CRC摆放PPT、申办方宣传册；

4.CRA指导CRC启动会上表格填写，会议中拍照

启动会所需文件：

1.临床试验方案（1-2本自用，不发给每位研究者）；

2.拜访PPT及相关文件；

3.研究者履历表（空白/提前收集会上仅需签字）；

4.研究者分工授权表（空白/提前收集会上仅需签字）；

5.启动会议参加人员签到表（空白）；

6.申办方携带试验用器械、对照器械样品；

7.器械/物资接收记录、发放、回收、清点登记表；

8.实验室正常值范围表；

9.会上建立微信群，二维码放在PPT最后一页，指导研究者扫描进群

启动会PPT讲解内容：

1.入排标准；

2.临床试验流程图，包括各项检查；

3.受试者签署知情同意书页（注意签署日、研究者和受试者签署要点）；

4.不同项目制定相应的SOP；

5.介绍试验器械和对照器械及存放条件（温度、湿度、压力）、发放回收；

6.随机系统及器械按照随机方式进行发放；

7.发生严重不良事件时处理方式及上报流程；

首次监查重点是受试者文件夹及入组流程

受试者文件：

1.知情同意书；

2.检查报告单；

3.溯源病史及用药等；

4.入排监查；

5.随机及过程；

6.器械的消毒、发放、使用、回收及销毁过程监查；

7.门诊/住院住院病历书写；

8.源文件确认；

9.入组表格填写；

10.研究病历、CRF及eCRF;

11.其他

入组流程：

1.流程梳理；

2.研究人员配置；

3.器械使用询问；

4.资料书写沟通。